KRAS靶向疗法的开发一直是癌症领域的焦点。
在实体瘤中，KRAS G12D是最常见的KRAS突变亚型，尤其在胰腺癌（PDAC）、结直肠癌（CRC）和肺腺癌（LUAD）中频发。然而目前，特异性靶向KRAS G12D突变蛋白的抑制剂均处于临床前/早期临床研究阶段，临床上仍缺乏有效的靶向策略。
2024年6月27日，《细胞》子刊《癌细胞》（Cancer Cell）上线了有关KRAS G12D特异性抑制剂开发的一项最新进展。同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授、周彩存教授团队，复旦大学基础医学院李飞团队，与恒瑞公司药物研发团队合作，提供了KRAS G12D抑制剂HRS-4642单药及其与蛋白酶体抑制剂联合的治疗新策略。论文指出，这是迄今为止第一个被报道临床有效的KRAS G12D特异性抑制剂。
研究指出，与临床已有获批靶向抑制剂的KRAS G12C突变亚型不同，KRAS G12D缺乏靠近switch-Ⅱ结合口袋的活性残基，使得开发共价抑制剂极具挑战性。此外，为了克服KRAS抑制剂常见的耐药问题，还需联合治疗以增强疗效，因而寻找KRAS G12D抑制剂的协同增敏靶标也非常重要。
在这项研究中，作者团队研发的HRS-4642是一款高亲和力、选择性、长时效、非共价的KRAS G12D抑制剂。
体外实验表明，HRS-4642特异性结合KRAS G12D，其亲和力为KRAS G12C的21倍，野生型KRAS蛋白的17倍。结合抑制实验显示，HRS-4642抑制KRAS G12D与SOS1或RAF1结合，发挥双重阻滞作用，进而抑制下游MEK-ERK信号通路。在16个人源细胞系中，HRS-4642特异性抑制KRAS G12D突变细胞系增殖（IC50值为0.55-66.58 nM之间），而对其他KRAS突变亚型或野生型细胞系作用极弱（IC50值为248.50到大于10,000 nM）。
体内实验部分，通过构建AsPC-1、GP2d异种移植瘤模型及肺腺癌PDX模型，确认HRS-4642显著抑制KRAS G12D肿瘤生长，且具有较好的药代动力学（PK）、药效学（PD）特征，倾向于瘤内蓄积。
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