4月，在邓恩铭的组织、影响下，青岛日商纱厂工人举行了三次同盟大罢工，罢工工人达到18000余人。邓恩铭亲自起草了《青岛大康纱厂全体工人泣告书》，为罢工工人呐喊助威。在运动中，邓恩铭被反动当局逮捕驱逐出青岛。之后，他又秘密潜回青岛，继续领导工人运动。5月29日，反动当局镇压工人运动，制造了青岛惨案。第二天，英帝国主义在上海屠杀示威游行学生和市民，制造了震惊中外的五卅惨案。因五卅惨案是在青岛惨案第二天发生的，史称“青沪惨案”。“青沪惨案”的发生激起了席卷全国的五卅反帝风暴。

1925年8月19日王尽美在青岛病逝后，邓恩铭担任中共山东地方执行委员会书记。1926年10月，他任中共山东区委委员，1927春赴武汉向中共中央汇报山东党组织的工作，并出席在此召开的党的五大。会后，他应邀在毛泽东主办的农民运动讲习所讲课。七一五反革命政变后，邓恩铭由上海回山东，在平原会议上当选为山东省委书记。其间斗争形势异常复杂，山东省委领导更迭频繁，他的工作几经变动。1928年2月，邓恩铭受党组织委派再次到青岛，任中共青岛市委书记。7月又调回省委，被派往淄博张矿区负责党的工作。

“不惜唯我身先死，后继频频慰九泉”。1929年1月，邓恩铭在济南向山东省委汇报工作期间，因叛徒告密，第三次被捕入狱。在被关押的两年多时间里，邓恩铭一直是狱中党组织的主要负责人，领导狱友进行多次绝食抗争，并策划了两次越狱斗争。

邓恩铭等人被捕后，中共中央和山东党组织积极设法营救。1931年初，由于山东形势发生急剧恶化，邓恩铭出狱的希望化为泡影。就义前，他壮怀激烈，写下了充满革命浪漫主义英雄气概的诗篇——《诀别》：“卅一年华转瞬间，壮志未酬奈何天；不惜唯我身先死，后继频频慰九泉。”

1931年4月5日凌晨，邓恩铭等22人被押赴刑场。当刑车驶上大街时，邓恩铭等同声唱起了国际歌，高呼口号，壮烈牺牲。他们被后人称为“四五烈士”。