细胞疗法进入拐点

近日，FDA放宽了对部分CAR-T疗法的免疫系统过度反应-细胞因子释放综合症（CRS）和神经毒性两种副作用的报告要求，以“尽量减少医疗保健服务系统的负担”。这一举措涉及吉利德的Yescarta和Tecartus。而从今年3月开始，百时美施贵宝（BMS）的Breyanzi、BMS/2seventy bio的Abecma也获FDA批准取消了报告此类情况。

美国国家癌症研究所高级研究员James Kochenderfer表示，减少报告要求是合理的，因为该领域已经从数千名患者处收集了大量数据，并制定了治疗CRS和神经毒性的指南。

监管层面对CAR-T疗法了解逐渐深入，一定程度利好行业发展。不过，不少自体CAR-T疗法市场表现未达预期、市场面临挑战以及产品生产遭遇困境，细胞疗法发展有走弱之势。目前，这一赛道试图将关注点从肿瘤转向自身免疫性疾病，以求突破。不少分析人士认为，当前细胞疗法正处于一个转折点。

大药厂理性改革

由于遭遇生产挑战和个性化药物营销困难等现实问题，赛诺菲和BMS等大药厂陆续开始整理细胞疗法资产，重新梳理重点任务。作为公司大规模重组活动的一部分，今年4月，BMS关闭了加州一家专注于肿瘤微环境的研究中心。

该公司发言人透露，正对细胞疗法组织架构进行改革，简化工作流程，并将工作重心放在前景最为看好的治疗领域，从而最大限度地利用现有资产。

之后，BMS与Repertoire公司签署了一项预付费高达6500万美元的协议，以致力于开发用于自身免疫性疾病的耐受性疫苗。

赛诺菲也在对管线进行重组，关闭了开发下一代、即用型自然杀伤细胞疗法的Kiadis Pharma公司。

通用疗法敲门砖

虽然细胞疗法已经在肿瘤学领域产出强有力的数据，但是双特异性抗体疗法却让这种治疗模式略显失色。双特异性抗体疗法在癌症治疗领域迅速发展，尤其是在骨髓瘤领域超过了获批细胞疗法的销售额。

Cantor Fitzgerald公司的生物技术分析师Eric Schmidt直言：“从商业角度来看，目前自体细胞疗法并没有像预想中的那样大放异彩。”吉利德凭借Yescarta取得了最大的成功，该疗法在今年第一季度净销售额达到3.8亿美元，在2023年取得14.98亿美元的好成绩。Schmidt称之为获批细胞疗法的一个“尖子生”。但其余获批的细胞疗法第一季度销售额大多在1.57亿美元或以下水平。

细胞疗法的发展困境仅仅归咎于供应、生产复杂性和交付的问题吗？Schmidt认为远不止于此，但真正原因还有待探索。

除了血液瘤赛道，细胞疗法在实体瘤方面的进展也相对缓慢。在Allogene公司的研发执行副总裁兼首席医疗官Zachary Roberts看来，医疗中心配套基础设施与细胞疗法匹配度有待提升是一大问题。不仅如此，在Roberts看来：“尽管自体细胞疗法具有变革性，但本质上是通往更尖端的通用型细胞疗法的垫脚石。体内CAR（嵌合抗原受体）疗法虽发展之路漫漫，但当前生机勃勃，令人振奋。”相较于自体细胞疗法，通用型细胞疗法使用供体细胞进行治疗，这些细胞经过修改，可以应用于不同患者，而不需要匹配特定的个体。这种方法旨在克服自体细胞疗法如生产时间长、成本高和复杂性高等问题。

吉利德旗下Kite Pharma公司的全球负责人Cindy Perettie表示，不少细胞疗法的临床前实验数据转化率欠佳，存在着巨大的风险。

尽管如此，生物技术公司仍然致力于开发细胞疗法。参与这一领域的企业必须向投资者证明研发向前推进的合理性，吸引其回归。

关注点转向自免

细胞疗法的定义广泛，每种特定的技术都存在着挑战。比如，随着近年来镰状细胞疗法Casgevy（由福泰制药和CRISPR Therapeutics开发）和Lyfgenia（由蓝鸟生物开发）相继获得批准，基因编辑细胞疗法即将在市场上接受更多的检验。这两款疗法定价高昂，患者接受度有待提升。

其他类型的细胞疗法包括CAR自然杀伤（NK）细胞或T细胞受体（TCR）修饰的T细胞等。不过，从事NK细胞研究的前沿生物技术公司几乎都宣告放弃，转向自身免疫赛道，希望其门槛相对更低。例如，Nkarta公司寄予厚望的异体CAR-NK细胞产品NKX101，近年来被研究用于治疗多种血液系统恶性肿瘤。但由于疗效不及预期，在前段时间结束了临床试验的患者招募，并取消了该项目的优先顺序。

Nkarta公司另一款资产NKX019是靶向CD19的CAR-NK细胞疗法，也是一款通用型CAR-NK细胞疗法，可用于治疗多种血液系统恶性肿瘤。2023年10月17日，NKX019治疗狼疮性肾炎获得美国FDA的IND申请批件。

CAR-T细胞疗法方面，今年1月，Allogene停止了两项针对一款CAR-T候选药物用于晚期淋巴瘤的试验，专注于微小残留病变。此举将使cemacabtagene ansegedleucel（cema-cel）退到七线治疗。

在研通用CAR-T疗法受到患者疾病复发的困扰之后，由诺贝尔奖获得者Jennifer Doudna联合创立的Caribou公司通过采用一种部分匹配的异基因产品重新定位，试图寻找发展突破点。此外，虽然Caribou公司大部分管线仍在癌症领域，但已将部分研究重点转向狼疮性肾炎和肾外狼疮领域。

即使是少数有细胞疗法获批上市的公司如CRISPR，也在2023年12月将研发线转向了自身免疫领域。

坚守者仍然自信

受到监管部门批准的激励，一些公司正在继续努力证明自体疗法会得到蓬勃发展。

BioNTech公司一直在优化生产工艺，为CAR-T疗法BNT211的关键试验做准备。今年2月，这家德国生物技术公司与Autolus Therapeutics签署了一项预付费高达2.5亿美元的协议，用于使用后者的生产技术。作为回报，BioNTech正在支持Autolus开发自体CD19 CAR-T疗法obe-cel，该疗法目前正等待FDA对其用于B细胞急性淋巴细胞白血病的批准决定。

Allogene公司的Roberts仍对细胞疗法充满信心，并认为当前处于行业发展初级阶段。当务之急是通过技术和流程的优化，提高细胞疗法在研发、生产和审批过程中的速度和效率，推动更多产品获批。

目前，借助于各国开展的一些关键性研究，有关细胞疗法的科学原理已经得到更深入挖掘，开拓更大的市场指日可待。有业内人士认为，从事下一代通用型细胞疗法开发的公司可能又会回到聚光灯下。