全球首例iNSC-DAP帕金森干细胞疗法自体移植

近期，聚焦神经系统疾病细胞治疗领域的创新生物医药企业——慧心医谷对外宣称，其首个管线：自体iNSC-DAP（诱导神经干细胞分化的多巴胺能前体细胞）制剂，已经在首都医科大学宣武医院完成有关帕金森治疗的干细胞自体移植*。

*本次临床试验为研究者发起的临床研究（Investigator Initiated Trials，IIT）

该试验是全球首例以iNSC为种子细胞进行帕金森治疗的临床研究，标志着我国已然进入神经疾病干细胞疗法探索的世界前列。本次临床试验对帕金森干细胞疗法、神经性疾病的治疗来说，都是研发及临床治疗历史上的重大里程碑事件。

在该疗法的创新研究中，慧心医谷的科学家们是国内最早开启灵长类动物模型验证工作的团队，且目前已取得有效性数据。值得注意的是，本次临床试验得到了宣武医院细胞治疗中心以及其相关临床资源的大力支持。宣武医院作为国家神经疾病医学中心、中国国际神经科学研究所、国家老年疾病临床医学研究中心，拥有全国最大的帕金森诊疗中心，在该疾病领域的科学研究、医教资源、临床经验、患者基数等方面均具有强大优势。细胞治疗中心将积淀十余载的研究成果以知识产权形式向慧心医谷转移，慧心医谷也打磨建设出一套完备技术体系，完成了医、技、工的链条衔接，也造就了今日的重大创举。

千万患者仍然缺乏一项，长效对因的治愈药物

帕金森是仅次于阿尔兹海默症的第二大神经系统疾病。《中国帕金森病治疗指南（第四版）》指出，全球帕金森病患者数量预计将从2005年的410万增长至2030年的870万。随着老龄化社会来临，预计到2030年，我国帕金森病患者数将达500万，几乎占到全球患者数的一半。

同时，部分抗精神病、抗抑郁、抗高血压、镇静催眠、抗痉挛等药物在副作用中标注出存在增加帕金森病的患病风险。而当下社会生存压力升高，接受抗精神病、抗抑郁、抗高血压、抗失眠等药物治疗的青壮年人数也在升高。故除老年化社会的影响外，潜在的药源性帕金森综合征患者正在不断增多。

帕金森病程管理基本步骤

但目前，我们对于帕金森病仅能围绕患者生活质量管理进行治疗。对于早中期患者来说，医生一般开具抗胆碱能药物、DAs、金刚烷胺、MAO-BI、复方左旋多巴胺/恩他左旋多巴胺等药物。随着病情的进展药物作用逐渐减弱，长期服用会出现显著的耐药问题和其他副作用。

约50%的患者将在患病3-5年后出现“关期”显著和异动症显著的情况，其中一小部分患者可采取神经核毁损手术或脑深部电刺激（Deep brain stimulation，DBS）。一般来说，DBS手术需要在关期及异动症严重时实施，单次手术费用约十余万到三十余万元人民币。  

2023年4月11日第27个世界帕金森病日，首都医科大学宣武医院陈彪教授在接受神经时讯的采访中分享到：“对于PD的治疗，临床上仍以对症治疗为主。许多患者都在期盼奇迹的出现，希望这个病能完全治好，我觉得这个目前还很难达到。”但他认为早期诊断、阻断疾病发展、改善功能、干细胞治疗和基因治疗等，将会是帕金森病未来研究的“着力点”。

虽然这条路还很长，但干细胞、基因治疗在疾病修复、再生等方面的发展也在逐步得到行业认可，或许能够发展成为患者期盼的长效对因治疗途径。

左旋多巴胺副作用明显，干细胞疗法重启多巴胺分泌

从致病原因分析，目前大多数学者认为帕金森病是由于中脑黑质多巴胺能神经细胞发生病变，导致多巴胺分泌数量明显减少，从而阻碍了大脑对肌肉的指挥能力，而造成的一种神经性病变。

补充多巴胺就成为一种常用疾病管理思路。左旋多巴胺是治疗早期帕金森病的标准疗法，也是该疾病治疗中最有效的对症药物，全球服用患者比例高达75%。但大多数患者，随着疾病进展和左旋多巴长期使用会产生运动并发症，包括症状波动和异动症。长期服用该药物引起的运动波动已经成为帕金森治疗最具挑战的问题。

那如果通过补充获得多巴胺不能产生理想效果，我们是否可以让机体恢复自主产生多巴胺的能力呢？

干细胞疗法成为破解当前局面的新思路。

2006年中山伸弥首次对小鼠体细胞导入4个转录因子重编程为干细胞状态，并因此于2012年获诺贝尔生理学或医学奖。2007年人类皮肤细胞被成功诱导为iPSC（诱导多能干细胞），此后iPSC疗法陆续开始临床研究。受此推动，各类干细胞疗法IND注册激增。

在帕金森干细胞疗法研究领域，目前全球已有拜耳、Sana Biotechnology、Aspen Neuroscience、慧心医谷、睿健医药、士泽生物、霍德生物、跃赛生物、等企业进入到创新研发中。其中，拜耳和慧心医谷的对应管线进入了临床试验阶段。

全球帕金森干细胞疗法发展概况（部分）

iPSCs的定向诱导分化是目前较为常见的技术手段，目前仅慧心医谷一家企业选择采用iNSCs的技术研发路径。整体而言，无论iPSC还是iNSC疗法的开发思路均是将重新编程的干细胞定向分化为神经前体细胞。

慧心医谷在采访中表示，公司之所以看好iNSC技术在帕金森细胞治疗中的应用，一方面是因为iNSC分化周期相对较短，更适合产业化开发，是一种理想的可产业化种子干细胞；另一方面，该类细胞干性相对较弱，仅分化为神经类细胞，致瘤风险相对较低，安全性相对较高。不仅如此，通过该技术原理拓展开发出的其他类型神经前体细胞，还可为帕金森病以外的其他退行性神经系统疾病提供全新治疗手段和策略。

基于此分析，iNSCs针对神经系统疾病的移植治疗前景是值得期待的，有望成为中国科学家攻克干细胞治疗底层关键技术的重要关键。

只分化为多巴胺能神经元，无致瘤性，一年后仍有效

慧心医谷成立于2021年，目前，公司已经用定向诱导分化而成的iNSC前体在小鼠、猴等动物中进行了临床试验，印证了其定向诱导分化的iNSC-DAP只会表达成对治疗有效的A9型多巴胺能神经元，并在安全性和疗效性方面取得积极结果。

慧心医谷的技术是定向诱导的iNSC-DAP在体内能够高度特异性的分化成多巴胺能神经元。首先科学家团队在小鼠帕金森模型中证实了该技术的有效性。随后，在灵长类帕金森模型中证实iNSCs可以在体内自然分化为成熟神经元，且在后续3个月未表现出成瘤风险。

进一步研究发现，移植到非人灵长类纹状体及黑质区域的iNSC-DAP可以在体内成熟，并分化表达为TH的A9型多巴胺能神经元。而胆碱能神经元CHAT、谷氨酸能神经元VGlut1等去其他类型神经元均为阴性，这表明移植入灵长类脑内的iNSC-DAP，在体内可以定向分化成熟为多巴胺能神经元，并且几乎不会发展为其他类型的神经元。这对于后续技术规范和安全性评估来说，都是相当积极的信号。

在后续为期1年的病理组织观察中，可以看到大量神经元细胞维持在存活状态，并且向纹状体发出纤维投射。这说明新形成的神经元的突触能够实现长距离投射，对该个体运动功能的改善将会是长期有效的。对应到个体的行为变化，该动物的病症在移植后3个月得到明显改善，且在后续一年中效果维持较好，个体活动量明显增加。

基于以上动物模型研究，慧心医谷将该管线积极推进到了临床研究阶段。本次全球首例人自体iNSC-DAP治疗帕金森IIT（研究者发起的临床试验）已通过宣武医院伦理审查，并在国家卫健委、食品药品监督管理局完成备案，宣武医院神经内科、神经外科、放射与核医学科、细胞治疗中心、护理科等通力协作，顺利完成手术移植。

本次IIT计划入组患者10例，目前已进行了2年的基线随访。当前已完成2例患者的治疗细胞样本制备，正在进行完整的检测和验证，准备在近期进行该两例患者的脑内移植，同步正在进行第三例患者的细胞样本制备。

基于当前进展，公司计划将于2024年启动中美双边IND申请。未来也计划基于当前自体干细胞疗法的成果，延展至异体iNSC-DAP疗法的工艺研究，将该技术发展成为一项可放大生产的帕金森病细胞治疗制剂。

百亿市场，还要从临床痛点、患者需求出发

依据公开报道数据，2022年我国帕金森患者约为300万。DBS作为中晚期患者的重要改善方式，我国目前累计仅3万患者接受过该手术，市场渗透率1%。全球目前接受DBS手术的患者累计达到18万人，相关医疗年收入约为540亿元。

随着该患者群体不断增多，未来这一市场还将继续扩展。预计2030年，我国中晚期患者数量将上升至250-350万。针对该目标人群，未来异体iNSC-DAP的手术移植市场有望达到数百亿元规模。

慧心医谷将“临床价值”和“患者受益”放在药物开发思路的首位。“一次移植，长期有效”，这是公司成立以来孜孜追求的美好愿景。

作为全球首个iNSCs产业化项目，慧心医谷已为其匹配了来自宣武医院的丰富帕金森临床病例。基于对致病机理的清晰研究，以及从减少药物副作用、彻底治愈疾病出发的创新研究思路，公司如果能够将iNSC-DAP手术得到完备验证并开拓异体移植技术，未来将有机会打破帕金森传统治疗困境，“撬动”这一百亿市场。

（原标题：全球首例iNSC-DAP帕金森干细胞疗法自体移植，千万患者都在期待的治愈手段）